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K-ras突变为临床中常见的突变类型，主要见于肺癌，结直肠癌，胰腺癌等，这部分患者往往缺乏有效的治疗手段，同时普遍预后不佳。
对肺癌而言，K-ras突变的患者在亚洲人群的比例约为10%-15%，在欧美则高达20-30%。从突变类型上来看，目前临床常见的突变类型为K-rasG12C，临床进行基因检测也会检出一些其它类型的突变，比如K-rasG12D,K-rasG12V等。化疗为K-ras突变肺癌患者的常规治疗模式，不仅疗效有限而且*副反应也较重，在近几十年以来一直未有太大变化。在免疫治疗与靶向治疗诞生之后，K-ras的治疗也开始出现新的进展，sotorasib（索托拉布）的获批更是对K-ras的靶向治疗具有划时代的意义。
由于这些药物较新，相关研究更新较快，在下文中，我们将结合权威的文献以及自身的临床经验对K-ras突变的药物治疗进行剖析，希望能够对大家提供一定的帮助。
01
分子靶向治疗
相比于针对EGFR的分子靶向治疗，针对K-ras突变的靶向药物研发之路就充满了曲折。在经历了漫长的等待之后，终于在年5月28日FDA批准sotorasib（索托拉布）用于K-ras突变的晚期肺癌的二线治疗。
该研究的初步结果显示，索托拉布在二线治疗对K-rasG12C突变的晚期肺癌的有效率约为40%，中位无进展生存时间为6.8个月，中位生存时间为1年以上，主要的*副反应为消化道反应比如腹泻，乏力，恶心，呕吐以及肝功能异常。
由于K-ras突变的患者往往存在共突变，也就是同时可能存在TP53,STK11，KEAP1等突变，进一步的研究发现，除了STK11单纯突变以外，合并其它突变患者的疗效都较低，这也能为一部分k-ras突变晚期肺癌患者靶向治疗的疗效差异提供合理的解释。
02
免疫治疗
自从免疫治疗诞生之后，免疫治疗就一直在各个不同的人群进行探索，K-ras突变人群也不例外。
尽管早期的研究都只是一些回顾性研究以及亚组分析，但是，这些研究的结果似乎都倾向于认为K-ras突变的患者也能从免疫治疗中获益，但是由于这些研究主要是免疫治疗单药的研究，所以免疫治疗在这些患者中的疗效并不突出。而在年非小细胞肺癌的免疫治疗从单药走向联合治疗模式之后，也开始陆陆续续有了一些研究探索免疫联合治疗在K-ras突变晚期肺癌患者中的治疗价值。比如IMpower研究（紫杉醇+卡铂+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗）更新的数据显示，四药联合相比于三药联合（贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂或者阿替利珠单抗+紫杉醇+卡铂），对K-ras突变的患者也有效，这也预示着在一线采用免疫联合治疗的模式也非常有可能为K-ras突变的患者带来长期的生存获益。
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化疗
作为肿瘤治疗的常规手段，化疗仍然在晚期肺癌的治疗中占有一席之地。
但是，由于单纯化疗疗效有限，而且K-ras突变的患者往往对含铂类双药化疗不敏感，所以在临床实践当中，对于K-ras突变的患者，化疗往往是与其它治疗模式进行联合比如化疗联合抗肿瘤血管形成治疗或者免疫治疗来提高疗效。
在具体的联合对象上，在避免*副反应增加以及尽可能确保疗效的前提下可以考虑使用化疗单药（培美曲塞，白蛋白结合型紫杉醇等）联合免疫治疗或者抗肿瘤血管生成治疗（比如安罗替尼，阿帕替尼，贝伐珠单抗等）。
04
总结
综上所述，在经过近半个世纪的探索之后，针对K-ras的分子靶向治疗终于取得了实质性的突破，也为这部分患者带来了新的希望与治疗选择。
尽管索托拉布（sotoraslib）已经获得批准用于k-ras突变的晚期肺癌的二线治疗，但是需要注意的是该药在当前只针对K-ras突变的一个主要亚型，即：k-rasG12C，对其他亚型的疗效目前还是未知。
其次，从总体疗效上来讲，尽管是在二线治疗，但是针对K-ras突变的分子靶向治疗有效率仅40%，可能无法与针对EGFR以及ALK的靶向治疗动辄60%以上的疗效相提并论，这也从另一个侧面告诉我们，其疗效有待进一步改善与提高。
此外，耐药是分子靶向治疗的一个固有短板，针对K-ras突变的分子靶向治疗也不例外。尽管这类靶向药物结构较新颖，部分耐药机制在当前至少有50%以上处于未知状态，与此同时，已经鉴别出的耐药机制非常复杂，具体的耐药机制涉及K-ras不同位点的获得性突变（如G12D/R/V/W等），表型转化（比如治疗前后病理类型从鳞癌转化为腺癌等），旁路激活（出现C-Met扩增等）等多种情况。
最后，K-ras突变的治疗还面临着治疗优选的问题，比如对于初诊的K-ras突变的晚期肺癌患者是先用免疫治疗还是先使用分子靶向治疗。只有这些问题得到解决，K-ras突变肺癌患者的疗效才能得到实质性改善与提高，患者才能从治疗中得到真意义上的长期生存获益。
总之，由于K-ras突变的治疗错综复杂，也存在诸多未知的风险，对于有就诊意愿或者有咨询需求的患者医院或者向专业的医疗团队寻求帮助，从而尽可能得到精准以及个体化的治疗。
目前，在针对Kras-G12c突变的靶向药物可及性差，药物获得困难，且价格昂贵。因此，国内众多肿瘤中心开启了针对实体瘤Kras-G12c突变的临床试验，取得不错疗效。如下图所示：
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